之前看到老師在社團分享李教授在部落格中所分享的文章，覺得心生興趣於是就拜訪了那個部落格，裡面的內容與免疫知識十分充足而且有趣，那麼就用自己的方法來整理它吧~

Day I

Bacteria Immunity

這篇主要整理 LPS ~ TLR ~ NF-kB ~ TNF-$\alpha$ Pathway，文章前面提及數十年前的免疫學知識遠比現在所了解的更少，例如細菌的 LPS(Lipopolysaccharide)打入小鼠後會讓老鼠身上的腫瘤發生潰爛，是 TNF-$\alpha$的效應，但精確機制為何，在當時依然為謎。

TNF-$\alpha$是由淋巴細胞(Lymphocyte)產生的 Lymphotoxin，全名是腫瘤壞死因子$\alpha$，根據教授的說明，其是維持人體免疫熱度最重要的細胞激素(Cytokine)

NF-kB 是負責免疫細胞激素(Inflammatory cytokines)轉錄最重要的轉錄因子(Transcription factor)
GSK3 是維持 NF-kB 基礎活性的激酶(Kinase)。
PKA/PKB 亦是激酶，其中 PKB 被教授稱為”激酶之王”

TNF-$\alpha$在免疫反應中主要維持中性球(Neutrophil)與淋巴球的免疫活性，在病原體入侵時量會增加以擴大免疫反應阻絕病原體。若沒有經過此一活化，則人體無法啟動與維持Th1/Th2 Immunity的進行。

Supplement : Th1/Th2 Immunity

T 細胞在人體中是細胞激素的主要來源，而其所產生的 Th1/Th2 則是人體中最為主要的兩大細胞激素族群，其下又分別有多種的細胞激素。廣泛而言，Th1 型細胞激素主要負責寄生蟲殺害與促炎反應，例如干擾素$\gamma$(IFN-$\gamma$)。但過度的促炎反應會對人體造成損傷，因此 Th2 機制便是在 Th1 過量時進行抑制殺死微生物的作用。Th2 包含 IL-4,IL-5 及 IL-13 等，與促進嗜酸性球及 IgE 活性有關。此二細胞激素的拮抗構成了此一免疫機制的基本適應。

Ref. (NCBI) Th1 and Th2 responses: what are they?

TNF-$\alpha$顧名思義是一種誘導細胞死亡的蛋白，但事實上他的功能一體兩面，不僅可促進細胞凋亡，也可以促進細胞生存，一種蛋白有兩種截然不同的功能，十分新奇。(但值得注意的是，它並不是對單一細胞同時傳遞兩種訊息，相反的，它針對特定細胞傳遞生存訊號或死亡訊號)

教授在部落格中特別提出了這段話來說明:

TNF-$\alpha$一方面活化 Immune cell(免疫細胞), Fibroblast(纖維母細胞), Stromal cell(基質細胞), Stem cell(幹細胞), Vascular endothelial cell(血管內皮細胞)，促進這些細胞存活及分裂(Survival >> Death)；另一方面在人體最多的 Epithelial cell(上皮細胞), muscle cell(肌肉細胞), nerve cell(神經細胞) 則傳遞凋亡訊息(Death > Survival)。

TNF-$\alpha$/TNFR/TRAF2 Pathway

接著討論 TNFR(TNF receptor)。事實上這個 recepter 早在西元 1985 年就被發現，然而其下游的組裝機制在約 1994-1996 年之後才被發現。

以這張圖片為例，當 TNF-$\alpha$接上了 TNFR 之後(游離態，此圖未顯示)，插入細胞膜之中，TRADD, TRAF2, RIP1 會聚集過來接上，促成 TRAF2 與 RIPK1 的被動磷酸化(Autophosphorylation)與泛素化(Polyubiquitination)(Ub)(主要功能為標記)。此活化上游路徑稱為 TNF-$\alpha$/TNFR/TRAF2 Pathway。其下游根據所處細胞的不同可能會激發不同的反應途徑。

圖示左邊的途徑中，有一個 TAK1 接上 TAB2/3 與 TAB1 的 complex，其在接觸了 TRAF 的磷酸化部位之後，TAK1 會進行磷酸化及泛素化，並將其下游的 IKK$\beta$磷酸化，IKK$\beta$再將 IkB 磷酸化之後，p-IkB 與 NF-kB 分離，p-IkB 隨後進入 Ubiquitin-Proteasome degradation pathway 進行降解，而 NF-kB 則進入核內，即作為轉錄因子，可以控制轉錄。

TNF-$\alpha$在免疫細胞中另一個途徑是走 MAP kinase pathway，也就是在 TAK1 下游的另一條路徑。但這條路徑過於複雜，有許多在旁的激酶與激素等，因此留待日後補充。

另外圖中補充了引發細胞凋亡(apoptosis)與壞死性凋亡(necroptosis)的途徑，主要由原本在 TNFR 下方複合物中的 RIPK-1 游離後接上 FADD 與 caspase8 組成新的 complex，再經由不同的途徑接上激酶等因子後進行凋亡，如上皮細胞接收到 TNF-$\alpha$的信號時，就會引起細胞凋亡路徑。

至此第一篇的筆記整理算是到此結束，然而上方所提及的僅是主要路徑的模式，至於是否僅有這些?當然不是啊!下方附圖是加上了其他訊號加強或是抑制的示意圖，所有的訊號都是經由其他的 Recepter 經過訊號整合後才進行下游途徑的，因此，單一訊號的傳遞，絕對不是僅由單一變因控制的喔!